Tháng 4 năm 1644, nghĩa quân Lý Tự Thành chiếm được thành Bắc Kinh, vua Sùng Trinh Nhà Minh tự vẫn tại Môi Sơn[3]. Lý Tự Thành tự xưng hoàng đế, lập ra chính quyền Đại Thuận, rồi đem quân đánh tướng Minh là Ngô Tam Quế đang trấn thủ ở Sơn Hải quan[4], sau đó lại giết cha Ngô Tam Quế và làm nhục người thiếp yêu của ông này là Trần Viên Viên. Ngô Tam Quế tức giận, bèn cầu cứu quân Thanh ở miền bắc. Nhân cơ hội đó, quân Thanh tiến vào Bắc Kinh, làm chủ Trung Nguyên. Tuy nhiên các tỉnh miền Nam vẫn chưa thần phục triều đình mới. Ngày 19 tháng 6 năm 1644, Sử Khả Pháp cùng bọn Giang Bắc tứ trấn Hoàng Đắc Công, Cao Kiệt, Lưu Lương Tá, Lưu Trạch Thanh tôn lập Phúc vương của tiền Minh là Chu Do Tùng làm đế, sử gọi là nhà Nam Minh.

Mùa xuân năm 1645, nhà Thanh sai Dự Thân vương Đa Đạc dẫn quân nam hạ, bình định Đồng Quan[5] và Tây An[6], rồi đột phá phòng tuyến ở Giang Hoài, bao vây Dương Châu. Sử Khả Pháp khi đó giữ chức Thượng thư bộ Binh, Đại học sĩ điện Kiến Cực tổ chức dân binh phòng thủ, cầm cự với quân Thanh 100 ngày. Ngày 19 tháng 5, quân Thanh dùng đại pháo oanh kích vào thành, Sử Khả Pháp xin Phúc vương điều quân cứu viện, song vì bọn trấn tướng cầm quân đấu đá lẫn nhau, nên không có viện binh. Ngày hôm sau, Đa Đạc dùng kế giả trá, cho lính cải trang thành quân tiếp viện, mà tràn vào thành. Sử Khả Pháp cắn lưỡi, nhưng không chết rồi bị quân Thanh bắt sống. Đa Đạc kêu gọi Khả Pháp đầu hàng nhưng bị cự tuyệt; bèn hạ lệnh giết chết ông ta. Bộ tướng của Sử Khả Pháp là Lưu Triệu Cơ tập hợp tàn quân cùng với bách tính trong thành tiếp tục kháng chiến, nhưng thế yếu không sao chống lại được đại quân Thanh, rồi cũng bị hại. Sau khi đại thắng, Đa Đạc hạ lệnh đồ sát toàn thành.

Đa Đạc về sau trong bài hịch dụ hàng quan lại nhà Minh ở Nam Kinh có nói: "Từ khi đại binh đến, quân viên quân dân nếu mà kháng cự không hàng, kết cục ai cũng đã nhìn thấy"[7].